Возвращаясь на базу после тренировки, команда элитных бойцов получает сигнал бедствия из лаборатории, расположенной на затерянном спутнике. Здесь проводится строго засекреченный правительственный проект по изучении странной материи, которая попала к ученым через возникший портал в поверхности. К сожалению, она оказалась агрессивной и нападая на людей мгновенно захватывает над ними контроль, превращая в мертвецов реагирующих с большой скоростью на любую угрозу.

Высадившись в здании и зачистив уязвимые сектора от ужасных тварей, отряд оказался в центре управления, где обезумевший доктор рассказал об операции «Doom: Аннигиляция», благодаря которой власть надеялась приобрести совершенное инопланетное оружие. Теперь монстры угрожают вырваться из своего измерения в естественном виде, пожирая и убивая всех на пути к земным территориям. На глазах у героини от лап и клыков существ погибают товарищи, но для нее целью становится предотвращение угрозы. Она отправляется в параллельный проход, чтобы установить временную бомбу, обязанную помешать чудовищам.